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    細胞穿膜肽的作用以及合成

          穿透細胞膜進(jìn)入細胞內是許多作用靶點(diǎn)在細胞內的生物大分子發(fā)揮作用的先決條件，然而生物膜的生物屏障作用阻止了許多高分子物質(zhì)進(jìn)入細胞內，從而很大程度地限制了這些物質(zhì)在治療領(lǐng)域的應用。因此，如何引導這些物質(zhì)穿透細胞膜是一個(gè)迫切需要解決的問(wèn)題，目前介導生物大分子穿透細胞膜的方法主要包括細胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）、脂質(zhì)體、腺病毒、納米顆粒、影細胞等，而CPPs是一類(lèi)以非受體依賴(lài)方式，非經(jīng)典內吞方式直接穿過(guò)細胞膜進(jìn)入細胞的多肽，它們的長(cháng)度一般不超過(guò)30個(gè)氨基酸且富含堿性氨基酸，氨基酸序列通常帶正電荷。
          1型人免疫缺陷病毒轉錄激活因子TAT（human immunodeficiency virus-1 transcription activator， HIV-1 TAT）是第一個(gè)被發(fā)現的細胞穿透肽，它憑借一種無(wú)毒的、高效的方式進(jìn)入細胞。
          細胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）的一個(gè)重要特點(diǎn)是可以攜帶多種不同大小和性質(zhì)的生物活性物質(zhì)進(jìn)入細胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptide nucleo acid, PNA）、蛋白質(zhì)、質(zhì)粒DNA、siRNA、200nm的脂質(zhì)體、噬菌體顆粒和超順磁性粒子等，這一性質(zhì)為其成為靶向藥物的良好載體提供了可能。
          CPPs作為載體的優(yōu)勢在于低毒性和無(wú)細胞類(lèi)型的限制，盡管CPPs可輸送不同類(lèi)型的物質(zhì)進(jìn)入細胞，但其實(shí)際應用多集中于寡肽、蛋白質(zhì)、寡聚核苷（oligonucleotides，ONs)或類(lèi)似物的細胞轉運。

    跨膜機理
    不同的細胞穿透肽（CPP）跨膜機制不同，一個(gè)細胞穿透肽（CPP）的具體機制有賴(lài)于幾個(gè)參數，如分子大?。〝y帶物質(zhì)）、溫度、細胞類(lèi)型和細胞內外的穩定性等。細胞穿透肽（CPP）進(jìn)入細胞的具體機制目前還不清楚，比較流行的推測包括以下三種：
    A: 倒置膠粒模型（inverted micelle model），CPPs通過(guò)細胞膜上磷脂分子的移動(dòng)形成倒置膠粒結構，而進(jìn)入胞漿。
    B: 直接穿透，即孔隙結構模型 (pore formation model)，CPPs在細胞膜上組成跨膜的孔隙結構而進(jìn)入胞漿 。
    C: 內吞方式進(jìn)行細胞攝取。
    來(lái)源: Cell-penetrating peptides and their therapeutic applications, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, Volume 2, Number 1, March 2009.




     
    CPPS序列
    名稱(chēng) 來(lái)源 序列
    Tat family    
    Tat (48-60) HIV-1 protein GRKKRRQRRRPPQQ
    Oligoarginine Tat derivative Rn
    Penetralia family    
    p-Antp Antermapedia homeodomain RQIKIWFQNRRMKWKK
    plsl Igl-1 homeodomain RVIRVWFQNKRCKDKK
    Chimeric CPPs    
    Transportan Galanin-mastoparan GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL
    MPG peptides    
    P-beta gp41-SV40 GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV
    P-alpha gp41-SV40 GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRRV
    Pep-1 Trp-rich motif-SV40 KETWWETWWTEWSQPKKKRRV
     
    細胞穿透肽 HIV TAT
          細胞穿透肽（如HIV TAT）可以以直接穿透和內吞兩種方式進(jìn)入細胞。HIV TAT或者簡(jiǎn)單的多聚精氨酸可被設計作為有效的藥物載體，但CPP（如HIV TAT）是如何實(shí)現胞膜轉運，目前仍不清楚。
    簡(jiǎn)單的HIV TAT是如何促進(jìn)象直接穿透和內吞作用的入胞機制的呢？來(lái)自Gerard Wong實(shí)驗室的研究人員研究了在不同的條件下，HIV TAT是如何與細胞質(zhì)膜、細胞骨架、特異的胞膜受體相互作用，從而誘導了多重轉運途徑。



          有趣的是，TAT在不同條件下可與同一序列發(fā)生多種不同的反應，因而與胞膜、細胞骨架、特異受體相互作用可產(chǎn)生多種轉運途徑。
          CPP的跨膜機制與多肽序列存在很敏感的關(guān)系，如果在一個(gè)純親水性的CPP中增加一個(gè)疏水殘基，就能徹底地改變其轉運機制，例如，最簡(jiǎn)單的CPP原型-多聚精氨基（polyR），可以誘導細胞膜上形成跨膜的孔隙結構。疏水氨基酸通過(guò)插入胞膜來(lái)形成正曲率，精氨酸可同時(shí)形成正曲率和負曲率，賴(lài)氨酸只能沿一個(gè)方向形成負曲率，這就意味著(zhù)在精氨酸與賴(lài)氨酸/疏水物之間存在補償關(guān)系。
          如果疏水性有助于形成負高斯曲率（Gaussian curvature），那為什么TAT肽中的疏水含量相對較低呢？其原因是CPPs都是利用盡可能少的疏水基去形成saddle-splay curvature。序列上的差異很可能只會(huì )在膜上誘導短暫的類(lèi)似孔隙的跨膜結構，從而形成對CPP來(lái)說(shuō)更短的孔隙壽命。由于CPP的氨基酸組成不同，TAT肽在有或無(wú)受體情況下都可以介導細胞內吞作用。





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